Комбинация кетамина и пропофола («Кетофол») для процедурной седации и обезболивания в отделении неотложной помощи: обзор

West J Emerg Med. 2008 г., январь; 9(1): 20–23.

Информация об авторе Примечания к статье Информация об авторских правах и лицензии Отказ от ответственности

Врачи скорой помощи должны чувствовать себя комфортно и уверенно, обеспечивая безопасную и эффективную процедурную седацию и обезболивание (PSA). Цели ПСА включают обеспечение адекватного уровня седации при минимизации боли и беспокойства, максимизации амнезии, минимизации вероятности неблагоприятных событий, связанных с приемом лекарств, контроля поведения и поддержания стабильного сердечно-сосудистого и респираторного статуса. Идеальный фармакологический агент для лечения ПСА должен достигать всех этих целей, иметь быстрое начало действия и прекращение действия, быть безопасным для всех возрастных групп, недорогим и одинаково эффективным при множестве путей введения. К сожалению, в настоящее время не существует единого агента, обладающего всеми вышеупомянутыми качествами, поэтому врачи должны использовать комбинации различных препаратов в различных дозах для достижения как можно большего числа желаемых целей. Самая последняя комбинация ПСА, описанная в литературе, представляет собой комбинацию низких доз кетамина и пропофола («кетофол»). В этой статье мы попытаемся описать предполагаемые преимущества совместного использования этих двух препаратов и изучить безопасность и эффективность комбинации.

История вопроса

Кетамин был разработан в 1960-х годах как более безопасный и более предсказуемый анестетик, чем его предшественник фенциклидин (PCP). Это уникальный агент процедурной седации и анальгезии (PSA), поскольку он является «диссоциативным» анестетиком, который блокирует связь между таламической и лимбической областями мозга, тем самым предотвращая обработку мозгом внешних раздражителей. ¹ Обеспечивает превосходную амнезию и обезболивание, сохраняет мышечный тонус, поддерживая защитные рефлексы дыхательных путей и спонтанное дыхание. ^{2 , 3} Несмотря на очевидные преимущества кетамина перед другими препаратами, некоторые практикующие врачи не решаются использовать только кетамин из-за его склонности вызывать яркие и пугающие неотложные реакции. ⁴ Дополнительные значительные побочные эффекты включают симпатомиметические эффекты и рвоту при введении в седативных дозах. ⁵

Пропофол — не содержащий барбитуратов седативный снотворный препарат, разработанный в Европе в 1970-х годах и постепенно используемый анестезиологами в Соединенных Штатах в течение следующих двух десятилетий. Относительно недавно его использование распространилось в отделении неотложной помощи (ED) в составе PSA. Его популярность в качестве агента ПСА быстро растет, главным образом, благодаря его благоприятному фармакокинетическому профилю, поскольку растворимость в липидах обеспечивает быстрое начало действия и короткое время восстановления. ⁶ Он также действует как противорвотное, противосудорожное и амнезиачное средство. ⁷ Несмотря на то, что пропофол чрезвычайно эффективен и сильнодействующий, его использование ограничено относительно высокой частотой дозозависимой гипотензии и угнетения дыхания. ^{7 , 8 , 9}

Постулируется, что сочетание этих двух агентов для ПСА может сохранить седативный эффект при минимизации их соответствующих побочных эффектов. Отчасти это связано с тем, что многие из вышеупомянутых потенциальных побочных эффектов являются дозозависимыми, и при комбинированном применении дозы каждого из них могут быть снижены. ¹⁰ Кроме того, сердечно-сосудистые эффекты каждого из них противоположны по действию, таким образом, теоретически уравновешивая друг друга при совместном использовании. Это теоретическое преимущество кетофола, обеспечивающее более стабильный гемодинамический и респираторный профиль, было проверено и подтверждено в группе здоровых пациентов, получающих общую анестезию. ¹¹ Несмотря на то, что существует значительное количество литературы, описывающей использование кетофола в форме инфузии, в этой статье мы попытаемся рассмотреть всю опубликованную литературу, описывающую использование кетофола в форме болюса, которая может быть применима для ПСА в неотложной помощи.

Поиск в MEDLINE и Pubmed проводился с использованием кетамина, пропофола, кетофола, седации в сознании и процедурной седации в качестве условий поиска. В результате был идентифицирован 31 реферат. Были проанализированы все рефераты, и те, в которых описывалось использование комбинации кетамина и пропофола в форме внутривенного болюса, были включены для обзора. Были исключены те, в которых описывались исследования на животных, на здоровых добровольцах или в которых описывалось введение пропофола и кетамина изолированно, в форме инфузии или для общей анестезии. Поиск по предкам ссылок всех включенных статей был выполнен с использованием одних и тех же критериев включения и исключения, чтобы гарантировать, что никакие релевантные статьи не будут упущены.

Шесть исследований соответствовали критериям включения и обсуждаются далее ().

Таблица 1

Автор/Журнал	АГЕНТЫ	N	Пациенты	Дизайн исследования	.	60	Дети от 1 мес до 13 лет	Рандомизированный двойной слепой	Катетеризация сердца	Улучшение сохранения MAP без пролонгации выздоровления или увеличения побочных эффектов в группе кетофола.
AKIN A. INT J PEDIATR OTORHINOLARYNGOL 2005	КЕТОФОЛ против Пропофола	60	Дети 1 до 13 лет	Неудовлетворенные	Аудиал. депрессии в группе кетофола.
Фрей К. Анест Анаг 1999	Кетофол против пропофола	70	Пожилые люди	Рандомизированный двойной слепой	Экстракция катаракты	Более быстрое начало седации и уменьшение угнетения дыхания в группе кетофола. Нет упоминаний о реакциях возникновения или симпатомиметических эффектах.
Akin A. J Clin Anesth 2005	Кетофол против пропофола + фентанил	40	Взрослые	Рандомизированная двойная слепая биопсия	0075	Угнетение дыхания в пять раз чаще в группе кетофола, но статистически незначимо. Побочные эффекты, включая тошноту, головокружение и нарушения зрения, более характерны для кетофола, что приводит к более длительному времени до выписки. Удовлетворенность пациентов ниже при приеме кетофола.
Гох ПК. Anaesth Intensive Care 2005	Кетофол в сравнении с пропофолом + фентанилом	90	Взрослые	Рандомизированный двойной слепой	Введение LMA	Более высокое САД, меньше эпизодов длительного апноэ (6,3%) при приеме кетофола по сравнению с группой фентанила (23,1%)
Willman EV. Ann Emerg Med 2007	Кетофол	114	Взрослые	Проспективное описательное	ЭД в основном ортопедические процедуры	Нет гипотонии. Одному пациенту потребовалась вентиляция BVM. У трех пациентов была эмерджентная реакция. Нет рвоты. Процедурный показатель успеха 96,5%. Среднее время до выздоровления 15 минут. Средний балл удовлетворенности 10,

Открыть в отдельном окне

Кетофол против пропофола

Имеются два опубликованных исследования у детей, сравнивающих монотерапию пропофолом и кетофолом. Первое представляет собой рандомизированное двойное слепое исследование с участием 60 пациентов в возрасте от одного месяца до 13 лет, перенесших катетеризацию сердца, которые получали седативный эффект монотерапии пропофолом (1,5 мг/кг) или пропофолом (1,5 мг/кг) плюс кетамин (0,5 мг/кг). ). ¹² Среднее артериальное давление (САД), частота сердечных сокращений, частота дыхания и периферическое насыщение кислородом регистрировались через заранее определенные интервалы времени. Также были отмечены время до выздоровления и нежелательные явления. Они обнаружили значительное (априорно определенное как >20%) снижение среднего артериального давления у 11 пациентов в группе монотерапии пропофолом и у трех пациентов в группе кетофола. Других существенных различий в зарегистрированных измерениях основных показателей жизнедеятельности обнаружено не было. Время до выздоровления было почти одинаковым в двух группах, а количество нежелательных явлений статистически не различалось. Эти результаты привели авторов к выводу, что добавление низких доз кетамина к пропофолу сохраняло среднее артериальное давление, не продлевая выздоровление и не увеличивая частоту нежелательных явлений.

Во втором педиатрическом исследовании монотерапия пропофолом (1,5 мг/кг) сравнивалась с пропофолом (1,5 мг/кг) плюс кетамин (0,5 мг/кг) в нерандомизированном исследовании у 60 пациентов в возрасте от 1 года до 13 лет, перенесших тестирование слуховой реакции ствола мозга. ¹³ Седативный эффект поддерживался повторными болюсами в половине исходной дозы по усмотрению лечащего врача. Артериальное давление, частота дыхания и периферическое насыщение кислородом регистрировались через заранее установленные интервалы времени. Десатурация определялась как снижение периферического насыщения кислородом на 10% по сравнению с исходным уровнем, а апноэ определялась как остановка дыхания на 15 секунд и более. Исследователи отметили, что повторная доза препарата потребовалась у 21 из 30 пациентов в группе пропофола и у 8 из 30 пациентов в группе кетофола. В группе кетофола не было случаев десатурации, но в группе пропофола у 4/30 наблюдалась десатурация, а у 6/30 — апноэ. Как в трехминутные, так и в пятиминутные интервалы времени артериальное давление и частота сердечных сокращений были значительно ниже в группе пропофола, чем в группе кетофола. Таким образом, авторы пришли к выводу, что добавление низких доз кетамина к пропофолу снижает риск угнетения дыхания и потребность в повторном приеме лекарств.

У взрослых имеется только одно исследование, сравнивающее монотерапию пропофолом и кетофолом. В этом рандомизированном двойном слепом исследовании 70 пациентов пожилого возраста, получавших блокаду ретробульбарных нервов для экстракции катаракты, получали либо пропофол в виде небольших болюсов, либо пропофол в виде малых болюсов с добавлением кетамина (30 мг) в первый болюс. ¹⁴ Они обнаружили, что у пациентов в группе кетофола было значительно меньше времени до седации (164 +/- 67 с) по сравнению с группой пропофола (235 +/- 137 с). Кроме того, двум пациентам в группе пропофола потребовалась вспомогательная вентиляция легких по сравнению с нулевым количеством пациентов в группе кетофола. Это привело этих исследователей к выводу, что добавление кетамина к пропофолу приводило к более быстрому началу седации при одновременном снижении респираторных нарушений. Важно отметить, что авторы не оценивали другие важные нежелательные явления, включая эмерджентные реакции и симпатомиметические эффекты, которые имеют особое значение у пожилых пациентов.

Кетофол в сравнении с пропофолом-фентанилом

Другая популярная комбинация препаратов для ПСА состоит из пропофола и фентанила, и есть два исследования, в которых кетофол сравнивается с этой комбинацией. В рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном у 40 взрослых пациенток, перенесших биопсию эндометрия, комбинация пропофола (1 мг/кг) и фентанила (1 мкг/кг) сравнивалась с комбинацией пропофола (1 мг/кг) и кетамина. 0,5 мг/кг). ¹⁵ Регистрировали частоту сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление, частоту дыхания, периферическое насыщение кислородом, нежелательные явления, время до выздоровления и время до выписки. Хотя угнетение дыхания встречалось в пять раз чаще в группе кетофола, ни это различие, ни какое-либо другое различие показателей жизнедеятельности не были признаны статистически значимыми. Время восстановления было аналогичным; однако время до выписки было больше в группе кетофола из-за учащения побочных эффектов, включая тошноту, головокружение и нарушения зрения. В последующем телефонном интервью после процедуры, проведенном через 24 часа после выписки 95% пациентов в группе пропофол плюс фентанил заявили, что они удовлетворены и хотели бы такую ​​же комбинацию в будущем, по сравнению с только 60% пациентов в группе кетофола. Эти авторы пришли к выводу, что, хотя оба режима кажутся безопасными, кетофол вызывал больше побочных эффектов, что приводило к более длительному времени до выписки, и к более низкой общей удовлетворенности пациентов.

Второе рандомизированное двойное слепое исследование, в котором 90 пациентов с установленной ларингеальной маской (LMA) получали пропофол (2,5 мг/кг) либо с кетамином (0,5 мг/кг), фентанилом (1 мкг/кг ) или плацебо-физиологический раствор. ¹⁶ При измерении основных показателей жизнедеятельности и заранее определенных моментов времени, а также легкости введения ларингеальной маски они обнаружили, что в группе кетофола систолическое артериальное давление было значительно выше, чем в двух других группах, а частота длительного апноэ (> 120 с) была выше в группе кетофола. группе фентанила (23,1%), чем в группе кетофола (6,3%) или группе нормального физиологического раствора (3,3%). Они пришли к выводу, что кетофол обеспечивает эквивалентные условия введения ларингеальной маски при максимальной гемодинамике и минимизации апноэ. Несмотря на то, что в этом исследовании оценивалась эффективность, не было предпринято никаких попыток квалифицировать важные нежелательные явления, такие как эмерджентные реакции.

Кетофол в отделении неотложной помощи

Существует только одно опубликованное проспективное исследование с использованием кетофола для ПСА, проведенное в условиях отделения неотложной помощи. В этом описательном исследовании 114 пациентов, нуждающихся в ПСА в основном для ортопедических процедур, получали смесь 1:1 пропофола (10 мг/мл) и кетамина (10 мг/мл) в аликвотах по 1–3 мл, титрованных по усмотрению лечащего врача. ¹⁷ Они регистрировали введенную дозу, показатели жизненно важных функций через заранее определенные интервалы времени, наличие или отсутствие нежелательных явлений, успешность процедур, время до выздоровления, а также удовлетворенность врачей, медсестер и пациентов. Средняя доза вводимого лекарства составляла 0,75 мг/кг кетамина и 0,75 мг/кг пропофола. Ни один пациент не стал гипотензивным или не имел признаков плохой перфузии. Транзиторная гипоксия имела место у 2,6% пациентов (95% ДИ от 0,6 до 7,5%), и из них одному (0,9%; 95% ДИ от 0,02 до 4,8%) требовалась искусственная вентиляция с помощью мешкового клапана. У трех пациентов (2,6%; 95% ДИ 0,6–7,5%) развилась реакция эмерджентности, один из которых получал мидазолам. Ни у одного пациента не было рвоты или аспирации. Показатель успешности процедуры в этом исследовании без использования дополнительных лекарств составил 96,5%. Среднее время до выздоровления составило 15 минут (диапазон от 5 до 45 минут), а средний балл удовлетворенности врачей, медсестер и пациентов составил 10 по шкале от 1 до 10.

Комбинация кетамина и пропофола уже много лет с большим успехом используется в анестезиологии, но только недавно она начала распространяться в других областях медицины. Поскольку кетофол является относительно новой идеей для большинства практикующих врачей, в научной литературе очень мало информации о его болюсном применении для лечения ПСА. Проведенные исследования были небольшими по размеру и, таким образом, не обладали достаточной мощностью для выявления существенных различий во всех заявленных конечных точках. Хотя в большинстве исследований делается попытка оценить безопасность, измеряемую состоянием дыхательной и сердечно-сосудистой систем, очень немногие из них рассматривают частоту других нежелательных явлений, таких как реакции возникновения, которые, если они присутствуют, могут заставить практикующих врачей отказаться от кетофола и использовать другой режим, который обнаружен. быть одинаково эффективным. Кроме того, в проанализированной литературе используется несколько различных режимов дозирования, что затрудняет согласование результатов различных исследований.

В двух педиатрических исследованиях, обсуждаемых в этом обзоре, авторы решили сравнить кетофол с монотерапией пропофолом. Было бы более полезно искать разницу в эффективности между монотерапией кетофолом и кетамином, который используется гораздо чаще, чем монотерапия пропофолом у детей. ^{12 , 13} Важно отметить, что фактически было проведено только одно исследование в условиях неотложной помощи с процедурами неотложной помощи с использованием болюсной дозы кетофола. ¹⁷ Авторы пришли к выводу, что кетофол безопасен и эффективен, но это исследование было чисто описательным, и поэтому его нельзя использовать для вывода о том, что комбинация лучше, чем любой препарат в качестве монотерапии. Неясно, можно ли обобщить выводы остальных рассмотренных исследований, описывающих использование кетофола в других клинических условиях и типах процедур, на его использование в отделении неотложной помощи.

Хотя во всех опубликованных исследованиях, рассмотренных в этой статье, за исключением одного, сделан вывод о том, что комбинация кетамина и пропофола в болюсной форме обеспечивает более безопасную и эффективную седацию, более крупные рандомизированные проспективные исследования, проведенные в отделении неотложной помощи, имеют достаточную мощность для использования стабильности основных показателей жизнедеятельности. и процедурный успех, поскольку конечные точки необходимы. Из проанализированной литературы можно сделать вывод, что кетофол представляется безопасным и эффективным для использования в отделении неотложной помощи при ПСА. Тем не менее, поскольку рассматриваемые исследования являются небольшими, отчеты о нежелательных явлениях часто ограничены, а единственное исследование, проведенное в отделении неотложной помощи, не является рандомизированным, литература недостаточно убедительна, чтобы окончательно заключить, что кетофол лучше, чем любой препарат в отдельности или чем любой агент используется в сочетании с другим агентом.

Репринты доступны в открытом доступе на сайте www.westjem.org

1. Грин С.М., Краусс Б. Семантика кетамина [от редакции] Ann Emerg Med. 2000; 39: 480–482. [PubMed] [Google Scholar]

2. Краусс Б., Грин С.М. Процедурная седация и обезболивание у детей. Ланцет. 2006; 367: 766–780. [PubMed] [Google Scholar]

3. Warncke T, Stubhaug A, et al. Кетамин, антагонист рецептора NMDA, подавляет пространственные и временные свойства вызванной ожогом вторичной гипералгезии у человека: двойное слепое перекрестное сравнение с морфином или плацебо. Боль. 1997;72:99–106. [PubMed] [Google Scholar]

4. Грин С.М., Ротрок С.Г., Линч Э.Л. и соавт. Внутримышечный кетамин для педиатрической седации в отделении неотложной помощи: профиль безопасности в 1022 случаях. Энн Эмерг Мед. 1998; 31: 688–697. [PubMed] [Google Scholar]

5. Roback MG, Wathen JE, et al. Нежелательные явления, связанные с процедурной седацией и обезболиванием в педиатрическом отделении неотложной помощи: сравнение парентеральных препаратов. Академия скорой медицинской помощи. 2005; 12: 508–513. [PubMed] [Академия Google]

6. McLeskey CH, Walawander CA, Nahrwold, et al. Нежелательные явления в многоцентровом исследовании IV фазы пропофола: оценка анестезиологами и медсестрами посленаркозного отделения. Анест Анальг. 1993; 77: С3–С9. [PubMed] [Google Scholar]

7. Короткий SM, Aun CS. Гемодинамические эффекты пропофола у детей. Анестезия. 1991; 46: 783–785. [PubMed] [Google Scholar]

8. Bassett KE, Anderson JL, et al. Пропофол для процедурной седации у детей в отделении неотложной помощи. Энн Эмерг Мед. 2003; 42: 773–782. [PubMed] [Академия Google]

9. Hig CC, Jr, McLeskey CH, Nahrwold ML, et al. Гемодинамические эффекты пропофола: данные более 25 000 пациентов. Анест Анальг. 1993; 77: С21–С29. [PubMed] [Google Scholar]

10. Camu F, Vanlersberghe C. Фармакология системных анальгетиков. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2002; 16: 475–488. [PubMed] [Google Scholar]

11. Морс З., Сано К., Канри Т. Эффекты смеси пропофола и кетамина у добровольцев. Диалог здоровья Pac. 2003; 10:51–54. [PubMed] [Академия Google]

12. Акин А., Эсмаоглу А., Гюлер Г. и соавт. Пропофол и пропофол-кетамин у детей, перенесших катетеризацию сердца. Педиатр Кардиол. 2005; 26: 553–557. [PubMed] [Google Scholar]

13. Акин А., Эсмаоглу А. , Тосун З. и соавт. Сравнение пропофола с комбинацией пропофол-кетамин у педиатрических пациентов, проходящих тестирование слуховой реакции ствола мозга. Int J Педиатр Оториноларингол. 2005; 69: 1541–1545. [PubMed] [Google Scholar]

14. Frey K, Sukhani R, Pawlowski J, et al. Пропофол против седации пропофолом и кетамином при блокаде ретробульбарного нерва: сравнение качества седации, изменений внутриглазного давления и профилей восстановления. Анест Анальг. 1999;89:317–321. [PubMed] [Google Scholar]

15. Акин А., Гюлер Г., Эсмаоглу А. и соавт. Сравнение фентанил-пропофола с комбинацией кетамина-пропофола для седации во время биопсии эндометрия. Джей Клин Анест. 2005; 17: 187–190. [PubMed] [Google Scholar]

16. Goh PK, Chiu CL, Wang CY, et al. Рандомизированное двойное слепое сравнение кетамина-пропофола, фентанил-пропофола и солевого раствора пропофола на гемодинамику и условия введения ларингеальной маски в дыхательные пути. Интенсивная терапия Анест. 2005; 33: 223–228. [PubMed] [Академия Google]

17. Willman EV, Andolfatto G. Проспективная оценка «кетофола» (комбинация кетамина/пропофола для процедурной седации и обезболивания в отделении неотложной помощи. Ann Emerg Med. 2007; 49:23–30. [PubMed] [Google Scholar ]

Пластические хирурги используют кетамин, чтобы сделать операцию на носу более приятной операционный стол или встреча с двоюродным братом Грегом на складской вечеринке в предрассветные часы, это доступно Но давайте проясним: регулируемый медицинский кетамин, который годами использовался в качестве успокоительного в операционных и хирургических клиниках. Это далеко не наркотик для вечеринок, о котором вы, вероятно, думаете. K прошел долгий путь, и, согласно анестезиологам и растущим исследованиям, возможно, стоит спросить своего врача, рассматриваете ли вы косметическую операцию.0003

«Кетамин — это старое лекарство, которое было создано в пятидесятых годах, но в последнее время оно возродилось», — говорит Дэн Б. Эллис, доктор медицинских наук, доцент кафедры анестезии Массачусетской больницы общего профиля. Это возрождение частично связано с новыми исследованиями, показывающими положительное влияние диссоциативного препарата на психическое здоровье: FDA недавно одобрило эскетамин, производное кетамина, для использования в назальном спрее, отпускаемом по рецепту, для лечения тяжелой депрессии, в клиниках кетамина, которые предоставляют инфузии и леденцы. дозы для некоторых случаев устойчивых к лечению психических заболеваний, таких как депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство, появляются по всему США, и теперь исследования показывают, что это может даже привести к меньшей опиоидной зависимости у послеоперационных пациентов (подробнее об этом позже). Чаще всего его вводят до или во время определенных операций, чтобы помочь разуму пациентов отсоединиться от тела и его боли для более спокойного опыта, как часть вашего типичного коктейля мультиседативной анестезии. А в последние годы было показано, что он особенно полезен как во время косметических процедур, так и при восстановлении после них.

Одно из недавних исследований показывает, что кетамин очень эффективен в уменьшении волнения после ринопластики, и доктор Эллис использовал скромную пластику носа в качестве примера его преимуществ, связанных с красотой: «Когда мы просыпаемся после ринопластики с носом в гипс, никому не нравится это чувство», — говорит он, указывая на то, что пациенты могут попытаться снять свои повязки или случайно выбить оборудование из строя, когда они «реанимируются» или просыпаются от седативных средств. «Вы должны найти способы успокоить их — устно или химически — и привести их в состояние сознания, и кетамин может быть полезен для этого [в правильной] дозировке». Это также потенциально может сделать дыхание менее напряженным во время операции на лице.

«При косметической хирургии мы обычно добавляем кислород для пациентов, и если вы оперируете чей-то нос или лицо, мы не можем дать им обычные носовые канюли или лицевую маску для подачи кислорода», — объясняет Бобби Джин Свейцер. , доктор медицинских наук, анестезиолог и системный директор предоперационной медицины в Inova в Вирджинии. «Кетамин уникален среди анестетиков тем, что на самом деле он не угнетает вентиляцию в той же степени, что и другие. Вы можете достичь гораздо более глубокого состояния анестезии без угнетения дыхания».

Спустя почти 70 лет анестезиологи усовершенствовали более тонкие дозировки, но даже оптимизированный коктейль кетамина не универсален.

Но, как и в случае с любым наркотиком, рекреационным или каким-либо иным, прием его в избытке может превратить терапевтический опыт в ад. В то время как уличный кетамин обычно принимается для отстранения или эйфорического кайфа, чрезмерно большая доза может привести к тому, что его потребитель погрузится в К-дырку, что на вечеринке означает серьезный внетелесный опыт, который может сделать пользователя неподвижным на длительное время. количество времени. Подобные реакции у пациентов через несколько часов после операции были причиной того, что кетамин потерял популярность в медицинском сообществе в первые годы после его открытия: без существенных испытаний препарата врачи использовали его в качестве единственного анестетика в больших количествах.